为了让胡亥上台，赵高找李斯商议，李斯起初不同意赵高的做法。但是赵高将李斯与蒙恬不和的事情道出，分析到，如果扶苏当权，蒙恬势必崛起；蒙恬得势，李斯肯定不会有好下场。赵高随即许诺，如果胡亥为帝，天下尽在赵高与李斯二人之手。李斯为人贪图富贵、不舍权势，终于动摇与赵高合谋，害死扶苏、蒙恬，立胡亥为帝。
胡亥称帝后，赵高当上郎中令，左右胡亥、操纵天下。赵高更改法家路线，疯狂复辟，兵役徭役无度，赋税越滚越多。群臣震恐，人人自危。李斯见此情形也是惊惧不已，多次向秦二世胡亥进谏，但是秦二世完全被赵高掌控，很少接见群臣。
李斯去找赵高，希望他能帮助进见秦二世，赵高一口应承。几天后，赵高趁秦二世正与宫女饮酒作乐的时候，派人去通知李斯进见。李斯信以为真，忙到宫门求见。如是几次，秦二世非常生气，认为是李斯故意为难他。赵高又从旁挑拨，并诬陷李斯长子李由与陈胜勾结。秦二世对赵高的话深信不疑，经赵高多次怂恿后将李斯逮捕入狱，并派赵高亲自负责刑讯。
随后李斯长子李由被起义军杀死，李斯和二儿子在咸阳街头被腰斩。李家上下无一幸免。李斯死后，赵高做了丞相，事无大小都由他决定。他甚至指鹿为马，令天下唯他是从。第二年，赵高便逼死了秦二世，立子婴为秦王。